Un nuevo fármaco experimental contra el alzhéimer muestra resultados sin precedentes

Un nuevo fármaco contra la enfermedad de Alzheimer no ha logrado frenar el deterioro cognitivo de los pacientes como se esperaba que lo hiciera, pero ha llamado la atención de los investigadores que aguardaban con impaciencia las conclusiones de su primer ensayo clínico de fase 3 a gran escala. Si bien el medicamento no cumplió sus principales objetivos, el fármaco funcionó para un subgrupo de pacientes —el 15% de los participantes del estudio— que lo tomaron como única terapia contra la enfermedad, sin combinarlo con otros ya existentes.

Los resultados se presentaron ayer en la Conferencia de la Asociación Internacional de Alzheimer, en Toronto (Canadá), y aunque fueron decepcionantes, también dejaron abierta una puerta a la esperanza.

"Lo interesante del estudio es que puede haber un fármaco más que algún día llegue a la clínica", explica a Sinc Jesús Ávila, científico del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y uno de los principales expertos en las bases moleculares del alzhéimer en España. Por su parte, Daniel Alcolea, investigador de la Unidad de Memoria en el servicio de Neurología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau,en Barcelona, coincide en que cualquier resultado favorable debe ser motivo de esperanza, pero aclara que "con los resultados de este estudio no se puede afirmar que el fármaco sea eficaz, por el momento".

"Lo interesante del estudio es que puede haber un fármaco más que algún día llegue a la clínica", explica Jesús Ávila

El medicamento, llamado LMTX y desarrollado por TauRx Therapeutics, es el primero creado para deshacer los ovillos de proteína tau que se forman en el cerebro, y que son característicos de la enfermedad. En el grupo de individuos que recibieron LMTX como único tratamiento se ralentizó la progresión de la enfermedad, medida a través de tres tipos de evaluaciones: cognitiva, funcional y del grado de atrofia cerebral, detectada con resonancia magnética.

Sin embargo, el otro 85% de los participantes del ensayo, que había recibido otro fármaco adicional ya existente contra la enfermedad, no obtuvo resultados positivos. La compañía planea solicitar la aprobación del fármaco como monoterapia.

Científicos independientes de este estudio se muestran prudentes a la hora de valorar el nuevo logro. Es el caso de Alberto Lleó, jefe de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del Hospital de Sant Pau, en Barcelona, que se encuentra en el congreso. "Los resultados son esperanzadores, pero realmente hay que tener en cuenta que solo se observan en monoterapia y que el estudio en global hay que tomarlo como negativo", comenta a Sinc por correo electrónico desde Toronto. Ávila también resalta los puntos flacos del ensayo: "Es raro que no sea efectivo en pacientes que hayan probado otros fármacos, ahí parece estar el principal problema".

Solo quienes probaron el LMTX y no habían tomado otros fármacos contra el alzhéimer conservaron sus funciones cognitivas durante 15 meses de ensayo

El ensayo clínico de fase 3 –la etapa de experimentación previa a que se legalice su comercialización en farmacias– contó con 891 pacientes con alzhéimer en grado leve o moderado. A los participantes les asignó de manera aleatoria o bien una dosis baja del fármaco, o bien una dosis alta, o un placebo. De todos ellos, solo quienes probaron el LMTX y no habían tomado otros fármacos contra el alzhéimer mantuvieron prácticamente intactas sus funciones cognitivas durante los quince meses que duró el ensayo, según explicó en el congreso Serge Gauthier, director de la Unidad de Investigación del alzhéimer en la Universidad McGill e investigador principal del estudio.

"Como médico veo cada día a pacientes de alzhéimer, a sus familias y sus cuidadores, y comparto su desesperada necesidad de un producto terapéutico, pero por ahora solo tenemos tratamientos que palían los síntomas. En un campo plagado de fracasos de otros candidatos a fármacos, y donde no ha habido ningún avance terapéutico práctico en más de una década, estoy entusiasmado con la promesa que representa LMTX para estos pacientes", añade Gauthier en un comunicado.

Para Claude Wischik, profesor de Psiquiatría en la Universidad de Aberdeen (Escocia) y cofundador de TauRx, "tal vez lo más importante de estos resultados es que apoyan la investigación de los cúmulos de proteína tau como vía de desarrollo de fármacos muy prometedores".

Sin embargo, el propio Wischick reconoce que no son capaces de comprender la razón por la que LMTX solo funciona cuando se toma solo y no es efectivo en combinación con los tratamientos disponibles para la enfermedad de Alzheimer. Esa es una de las principales razones que despiertan el escepticismo de otros especialistas, reacios a difundir mensajes de entusiasmo, como publica el periódico estadounidense The New York Times.

“Tendremos que esperar al segundo ensayo para tener una respuesta más concluyente”, opina Alberto Lleó

La mayor parte de los ensayos que se han llevado a cabo contra la enfermedad de Alzheimer atacaban la acumulación de proteína beta-amiloide, que forma placas en el cerebro de los pacientes. Ninguno de esos productos ha tenido éxito. Los fármacos que se han comercializado son solo paliativos: reducen de manera temporal los síntomas, sin frenar el mecanismo subyacente que provoca la enfermedad.

Por eso algunas empresas farmacéuticas han comenzado a investigar la acción de tau, otra proteína que, cuando se comporta de manera anormal, forma agregados en el cerebro que se expanden y aniquilan a las neuronas. LMTX es un antiagregante de tau cuyo mecanismo de acción consiste en deshacer los ovillos neurofibrilares que genera esta proteína.

Como explica Ávila, el problema reside en cómo progresa el alzhéimer y cómo se ha abordado. "Primero aparece la patología amiloide; después, la patología de tau, y finalmente la muerte neuronal. En sus primeras fases, el alzhéimer es silencioso, no presenta síntomas. Por eso se han dado los tratamientos para la amiloide demasiado tarde, cuando ya se había acumulado y lo que había que tratar era la tau. Igualmente, si empiezas a hacer un tratamiento antitau en fase de muerte neuronal masiva, tampoco sirve. Es una enfermedad difícil de curar, lo efectivo sería prevenir con tratamientos iniciados en fases asintomáticas. Cuando alguien va al neurólogo porque ha perdido memoria, ya es tarde".

Por otra parte, como explica Alcolea, los depósitos de beta-amiloide en el cerebro no se asocian necesariamente con el grado de deterioro cognitivo; es decir, que el hecho de tener más depósito de amiloide no implica un mayor deterioro. "Sin embargo, los depósitos de tau aumentan de manera progresiva y paralela al empeoramiento de los síntomas", indica. "Es probable que en el futuro sea necesaria una combinación de tratamientos que estén dirigidos a distintas vías para tratar la enfermedad", añade.

LMTX se deriva del azul de metileno, un fármaco que ya se utiliza para otros propósitos en medicina y en química. Un anterior ensayo clínico frente al alzhéimer, en 2008, tuvo también resultados confusos puesto que una sola dosis retrasaba el deterioro cognitivo mientras que dosis más elevadas no tenían afecto alguno. Según la empresa, se debía a un defecto en la formulación que se ha corregido con el nuevo LMTX.

Los científicos quieren estar seguros de que el resultado positivo no es fruto de un sesgo de la muestra

Según los críticos, sería necesario un ensayo a gran escala que evaluara los efectos del fármaco en pacientes que no hayan tomado otros productos contra el alzhéimer, algo que portavoces de la compañía aseguran tener planeado. "Definitivamente hay que esperar al segundo ensayo que está en marcha con este fármaco para tener una respuesta más concluyente", opina Lleó.

El quiz de la cuestión reside en que el estudio no estaba diseñado para el subgrupo de pacientes que no toma ningún otro tratamiento para la enfermedad, y por eso los científicos quieren estar seguros de que el resultado positivo no es fruto de un sesgo de la muestra.

Así lo argumenta Alcolea: "Podría darse la posibilidad de que estos pacientes fueran los que ya estaban más estables o en fases más leves al inicio del estudio y este fuera el motivo por el que no tomaban tratamiento. Esto podría explicar que su evolución fuera mejor que la del resto. Otra posibilidad es que haya algún tipo de interferencia entre medicamentos". El estudio actual no permite todavía contestar estas preguntas.

"De todas maneras, esto no curaría el alzhéimer sino que retrasaría sus efectos. No es la panacea, pero es de lo poco que tenemos", concluye Ávila.

Texto: Agencia SINC